Pada umumnya senyawa tidak dapat disintesis secara langsung dari unsur-unsurnya. Dalam beberapa kasus, reaksi berlangsung lambat, atau terjadi reaksi samping yang menghasilkan zat lain selain senyawa yang diharapkan. Dalam kasus ini perubahan entalpi dapat ditentukan dengan pendekatan tak langsung, yang didasarkan pada hukum penjumlahan kalor atau hukum Hess. Hukum Hess menyatakan bahwa kalor reaksi secara keseluruhan selalu sama, tidak dipengaruhi apakah reaksi yang dilaksanakan secara langsung maupun tidak langsung lewat tahap-tahap yang berlainan, melainkan hanya tergantung pada keadaan awal dan keadaan akhir reaksi. Perubahan entalpi keseluruhan dari suatu proses hanya tergantung pada keadaan awal dan akhir reaksi dan tidak tergantung pada rute atau langkah-langkah diantaranya. Hukum Hess berkaitan dengan reaksi-reaksi yang dapat dilangsungkan menurut dua atau lebih cara. Contohnya:

Aturan umum dalam menerapkan hukum Hess adalah bahwa:
"Kita menyusun serangkaian peristiwa reaksi kimia yang berhubungan dengan beberapa tahap, sedemikian sehingga ketika menjumlahkan semua spesi akan hilang kecuali reaktan dan produk yang diperlukan untuk keseluruhan reaksi. Ini berarti bahwa kita menginginkan unsur-unsur pada ruas kiri dan senyawa yang diperlukan di ruas kanan. Untuk mencapai hal tersebut kita harus mengalikan beberapa atau semua persamaan yang mewakili tiap tahap dengan koefisien yang cocok."